JC:进入桑德曼–哪种药物作为癫痫持续状态的二线药物?

对最近发布的ConSEPT和EcLiPSE试验的评估和思考–它们对于小儿癫痫持续状态的治疗意味着什么?

我最早在2012年在英国布里斯托尔举行的APEM会议上提出拟议的试验方案时,就听说了EcLiPSE在小儿癫痫持续状态二线药物中的试验:

那不是’EcLiPSE之前很久’的澳大利亚表亲ConSEPT在ANZCTR(2013年八月,确切地说​1​) –在经历了漫长的等待之后,两项研究’研究结果于本月初在《柳叶刀》杂志上发表。

你可以找到 蚀在这里​2​ (它’s open access) and 在这里ConSEPT​3​ (不是开放获取),并且一如既往,我们鼓励您先阅读原始文章并形成自己的评价和意见,然后再继续阅读。

这些审判到底是关于什么的?

蚀和ConSEPT都对在小儿癫痫持续状态用作二线药物的药理剂感兴趣。

传统上“fitting child”在算法上,苯二氮卓类药物是试图制止癫痫发作的第一线药物。 APLS UK(第6版算法)之间的算法略有不同’在线开放访问,但复制 包含在莱斯特的本政策文件中​4​)和 澳大利亚APLS​5​,主要是在两次给药之间的时间间隔内。

咪达唑仑,地西epa或劳拉西m是通过IV,IO,IM,颊或鼻内途径给药的,在澳大利亚,五分钟(IV / IO给药)或十次(颊,直肠或鼻内途径)第二次给药,五分钟后给药以后,无论英国第6版APLS的路线如何。在第二剂苯二氮卓后,该算法提示临床医生开始准备第二线药物–如果已获得静脉或骨内通路,则在两种情况下均为苯妥英钠。

除了这些差异外,急诊科和院前机构在小儿患者中癫痫持续状态管理的方式还有其他问题。

有些患者根本不接受院前苯二氮卓类药物;其他人在院前或急诊或两次之间接受两次以上的剂量–据推测,这是有意进行的,因为苯妥英钠尚不可用,但重复服用会相应增加相关的呼吸抑制作用。在其他情况下,两次剂量之间的延迟很长,远大于算法中建议的延迟。它’有理由认为,任何一种情况都可能导致插管和通气的可能性增加,这当然与我的经验相对应。这个 英国PICU的开放获取论文​6​ 完全专注于苯二氮卓类药物的给药问题。

由于我们的ED护理同事可以很容易地告诉我们,苯妥英钠的使用有点痛苦。只能在20分钟内通过输液(保持性对适合的孩子有其挑战)进行管理;尽管输液速度更快,但仍存在心血管副作用的担忧 对此的证据基础不是特别可靠​7​.

很难完全排除苯妥英钠,但这确实是我的经验(我已经听过NETS NSW的同事的回声,我作为儿科检索登记员随便工作)。无论是管理上的棘手问题,还是孩子健康的感觉“too long already”,或者相信如果苯并类避风港’如果成功了,那么只有RSI才能成功,我知道许多情况下省略了第二线药物,并且团队直接采取了麻醉和插管的方法。

输入左乙拉西坦,或Keppra(商品名称,它经常被使用,并且容易拼写和发音)。由于左乙拉西坦’在市场上的介绍中,我们已经看到它的用途扩展到了传统上由苯妥英或其他抗癫痫药填充的空间,特别是对于成年患者。

那么这些研究发生了什么?

在我对这些研究的评价中,我’我们对每篇论文进行了简单的摘要总结(FRCEM考试的宿醉)。希望这些能够突出两篇论文之间的方法论差异及其结果。

​2​

设计:开放标签,多中心(通过30个英国应急部门 PERUKI网络​8​),随机对照试验

目标:确定哪种更有效,更安全的作为二线制剂

人口:6个月至18岁,惊厥状态(全身性强直阵挛性,全身性阵挛性,局灶性阵挛)需要二线药物治疗。如果以下情况除外:其他癫痫发作类型,怀孕,肾衰竭,已经接受过二线治疗,先前已入组。如果癫痫发作停止且未给予治疗,则在随机分组后也排除在外。

计算机生成的随机数,为2-4个块。不致盲目。

干预措施:5分钟内随机分配40毫克/千克开普拉,而20分钟内苯妥英20毫克/千克仅通过静脉输注

主要结果:从随机分组到停止抽搐活动的时间,由临床医生确定。

主要结果:152例接受开普拉,134例接受苯妥英

被Keppra(106(70%))和苯妥英(86)(64%)终止

从随机分组到开始使用第二线药物的平均时间:Keppra(IQR 8-15)为11分钟,苯妥英(IQR 8-17)为12分钟

随机终止癫痫发作的中位时间:Keppra(IQR 20至??)35分钟,苯妥英(IQR 24- ??)45分钟

作者的结论:并未显示Keppra具有优越性,但是结合其他数据和易于管理,它可能是一个合适的选择

大会​3​

设计:开放标签,多中心(澳大利亚和新西兰的13个急诊科),随机对照试验

目的:确定对于惊厥性癫痫持续状态的紧急治疗更好的二线治疗

人口:3个月至16岁,抽搐状态,分两次服用苯二氮卓类药物。如果在以下情况下不包括在内:先前参加过任何一种药物的维护,最近24小时内的二线药物治疗,排除苯妥英,对任何一种药物过敏/禁忌,头部受伤,子痫的治疗计划。

计算机生成的随机数,为2-4个块。不致盲目。

干预:5分钟内随机分配给40mg / kg keppra与20分钟内静脉或IO给予苯妥英20mg / kg

完成后5分钟,如果仍被抓住,则给予其他药物

如果仍然在其他药物之后5分钟抓住,则执行RSI。

主要结果:完成第一种试验药物的输注后5分钟临床停止癫痫发作活动(Keppra为10分钟,苯妥英为25分钟)。

关键结果:119例接受Keppra,114例接受苯妥英钠

在五分钟内停止–苯妥英钠组68(60%),凯普拉组60(50%)

作者的结论:Keppra并不优于苯妥英钠。考虑顺序使用以降低故障率。

结果是什么意思?

这两篇论文都没有足够的证据证明左乙拉西坦’在苯二氮卓类药物持续接受治疗的少数患者中,苯妥英钠作为第二线药物优于苯妥英钠。它’值得注意的是,这确实是一个子组;例如,EcLiPSE研究中有1432名患者处于癫痫持续状态,并有可能被纳入研究,但只有404名患者被随机化。这也没有’由于无法捕捉到入院前已停止适应的患者,因此很容易解释需要长期征募的多中心试验。

两篇论文之间的方法略有不同,其结果是’•直接可比:EcLiPSE观察从随机分组到癫痫发作停止的时间,而ConSEPT观察输注完成后五分钟内停止发作的比例。由于两种药物的输注速率不同,因此这很有趣,并且从理论上讲,苯妥英钠的作用时间更长(因为输注的时间更长)。那确实让我们有一个问题:如果使用左乙拉西坦’更快的管理是一个优势,我们需要等待多长时间才能决定’工作了吗?传统上,在APLS指南中,苯妥英钠的给药时间用于下一步的RSI准备。我认为在现实世界中’在开始使用左乙拉西坦五分钟后,临床团队不太可能准备执行RSI。它’有趣的是,EcLiPSE试验中两种药物的给药时间相似,因为这与我认为苯妥英钠给人带来的痛苦有些矛盾,但是我想知道这是否是霍桑效应/选择偏倚(更多内容见下文)。

嗯… Superiority?!

那里’对优越性试验有误解(这两项研究都是如此)。优越性,非劣势性和等效性试验是不同的野兽,统计的负担“proof”每个实体都不同。实际上,这意味着需要不同数量的科目。权衡取舍(以及一个普遍的误解)是,当一项优越性试验的结果不重要时,我们不能得出等同性或非劣质性的结论。对于这两项研究,这意味着左乙拉西坦的优越性证据不足并不意味着它是“as good” as 苯妥英.

这篇报告​9​ 有点激烈,但摘要很好地总结了区别:

当随机对照试验(RCT)的目的是显示一种治疗优于另一种治疗时,采用统计学检验,并且该试验(检验)称为优越性试验(检验)。通常,将无显着性的优势测试错误地解释为两种疗法之间没有区别的证据。用统计工具不可能证明两种治疗方法在性能上是平等的。最多可以证明它们是等效的。在同等试验中,统计检验旨在表明两种治疗方法在特征上并没有太大差异,其中“not too different”以临床方式定义。最后,在一项非自卑性试验中,目的是表明实验治疗并不比标准治疗差很多。

Lesaffre,E.优越性,等效性和非自卑性试验。 纽约大学公牛医院Jt Dis。 2008;66(2):150-4.

如果这仍然对您来说太多了’一个更简单的语言示例 这里。如果那之后您的头部仍在旋转,请花点时间欣赏统计学家在临床研究中的作用!

那么我们应该改变实践吗?

因此,我们没有足够的左乙拉西坦的证据’s superiority –还有其他可能影响我们选择使用哪个代理商的决定吗?

至关重要的是,左乙拉西坦更易于服用苯妥英钠。它与生理盐水或5%葡萄糖兼容,尽管大多数文献表明应在15分钟内服用,但EcLiPSE和ConSEPT均需在5分钟内服用。在最佳情况下,让儿童进入是很困难的,更不用说正在进行的癫痫发作活动了,因此能够在输卵管有专利的情况下迅速进行输注是绝对有利的(如果您不这样做)’相信我,问问你的护理同事–或想想你多少次’在输注阿昔洛韦的过程中途被告知插管已停止工作)。

从理论上讲,在研究中,给药的差异应转化为更长的苯妥英钠给药时间。虽然证据是’在论文中,我怀疑’至少部分是因为设立了部门来管理苯妥英钠。我们几乎可以将其视为论文中的选择偏见或霍桑效应–对于要纳入试验的儿童,他们必须处于准备使用IV苯妥英钠的ED中处于癫痫状态。从我(轶事)的经验来看,服用苯妥英钠的困难通常根本就阻碍了苯妥英钠的施用,因为人们经常清楚地认为“it doesn’t work”(这两项研究都肯定表明它确实有效!)。我们看到临床医生会跳过二线治疗,而直接转向RSI–对于那些不准备使用苯妥英,未使用苯妥英钠或很少遇到这种情况的部门,这不一定是一个平稳的过程。也许这些部门 儿科RSI更舒适– but it’s a reasonably 即使对于像我工作的院前服务那样的罕见事件​10​,所以如果这是真的我会感到惊讶。

像我一样,对于从事院前护理工作的临床医生而言,左乙拉西坦与苯妥英钠之间的区别并不小,也许这就是为什么我持有这些观点。毫无疑问,悉尼HEMS的同事们对成年患者的护理和创伤感到更加自在,在我们的HEMS / NETS联合教育日的一个案例讨论中,一名处于癫痫持续状态的儿童暴露了这种不适的严重程度。

我并不是说这些论文提供了左乙拉西坦更安全的证据,但我确实认为应该在院前环境或较小的中心中对这些药物的实用性进行辩论,可能比迄今为止更为公开。

所以我’我还有以下问题:

  • How often do we fail to follow the 适合的孩子 protocol, either by giving more benzodiazepines (which leads to 呼吸的 depression and presumably increases intubation rates) or by omitting a second line agent and moving straight to intubation?
  • 在非儿科中心是否更可能出现这种情况?
  • 它是否由于RSI并发症或延迟适当治疗而造成伤害?
  • 拥有一个更容易,更快捷地管理的代理商,可以消除其中的某些危害–如果是这样,那是左乙拉西坦制剂吗?

I’我不确定这些问题的答案是否会很快出现–但我怀疑我们将开始看到临床医生寻求左乙拉西坦作为二线药物(如果他们正在给予!),并且希望在研究结束后围绕这个特别棘手的问题进行更多的讨论。

最后,感谢研究团队尝试回答一个相关但棘手的临床问题,并为我们提供了很多思考的机会。

纸上有更多泡沫

如果您想阅读这两篇文章的更多评价和意见,请尝试:

贾斯汀·摩根斯坦’s take at First10EM

DFTB团队的评估
凯西·帕克(Casey Parker)’在DFTB18上展示的ConSEPT结果

vb

娜塔莉·梅(Natalie May)

参考文献

  1. 1.
    澳新银行–注册。 ANZCTR。 //www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=364600&isReview=true。 2013年发布。访问于2019年5月3日。
  2. 2.
    Lyttle MD,Rainford NEA,Gamble C等。左乙拉西坦与苯妥英钠对小儿惊厥性癫痫持续状态(EcLiPSE)的二线治疗:一项多中心,开放标签,随机试验。 柳叶刀。 2019年4月。10.1016 / s0140-6736(19)30724-x
  3. 3.
    Dalziel SR,Borland ML,Furyk J等。左乙拉西坦与苯妥英钠对儿童惊厥性癫痫持续状态的二线治疗(ConSEPT):一项开放性,多中心,随机对照试验。 柳叶刀。 2019年4月。10.1016 / s0140-6736(19)30722-6
  4. 4.
    小儿癫痫持续状态的管理。莱斯特皇家医院。 //secure.library.leicestershospitals.nhs.uk/PAGL/Shared%20Documents/Status%20Epilepticus%20UHL%20Childrens%20Medical%20Guideline.pdf。发布于2019年.2019年5月3日访问。
  5. 5.
    癫痫持续状态。 APLS澳大利亚。 //www.apls.org.au/sites/default/files/uploadedfiles/Algorithms%20-%20Status%20Epilepticus.pdf。发布于2018年.2019年5月3日访问。
  6. 6.
    下巴RFM。儿童对癫痫持续状态的不适当紧急处理导致需要重症监护。 神经病学,神经外科杂志& Psychiatry。 2004年11月:1584-1588。土井:10.1136 / jnnp.2003.032797
  7. 7.
    Guldiken B,RémiJ,Noachtar S.苯妥英钠对心血管的不良影响。 神经病学杂志。 2015年12月:861-870。土井:10.1007 / s00415-015-7967-1
  8. 8.
    推特上的PERUKI(@PERUKItweep)。佩鲁基 //twitter.com/PERUKItweep。发布于2019年.2019年5月3日访问。
  9. 9.
    Lesaffre E.优越性,等效性和非自卑性试验。 纽约大学公牛医院。 2008; 66(2):150-154。 //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18537788.
  10. 10.
    Watterson JB,Reid C,Burns BJ,Regan L.儿童院前高级气道管理:培训可以应对的挑战。 Scand J创伤复苏急救医学。 2017年12月。doi:10.1186 / s13049-017-0432-7


引用本文为:Natalie May,“ JC:Enter Sandman–哪一种药物是小儿癫痫持续状态的二线药物?”, 圣艾琳's,2019年5月3日, //www.shanbao-china.com/jc-enter-sandman-which-agent-as-second-line-in-paediatric-status-epilepticus/.

娜塔莉·梅(Natalie May)发表

Natchie May博士,MBChB,MPHe,理学硕士,PGCert医学教育,FRCEM,FACEM是儿科和医学教育的部门主管。她是St Emlyn博客和播客的编辑委员会成员。她是急诊医学专家(澳大利亚)和儿科急诊医学专家(英国)。她在新南威尔士州的救护车服务处(又名悉尼HEMS)担任院前和检索医学的职员专家。她还担任过圣乔治医院(悉尼南区当地卫生区)急诊医学工作人员。她的研究兴趣包括医学教育,尤其是反馈。医疗保健中的性别不平等;儿科急诊医学。您可以在Twitter上找到她@@ NMay

  1. 彼得·汤姆森 五月4,2019在12:47上午

    “从我(轶事)的经验来看,苯妥英钠给药的困难常常使它完全无法服用”

    I agree. That was also the take-away from ILAE lectures in 癫痫持续状态 in Denmark in 2016. Give the drug, that can be administeret fastest and safest in high enough doses (I have worked in departments, where there was a setup for 苯妥英 / fosfenytoin, and in my experiance it works 一样好 as the others: valproatic acid and leveteracitam)

    但是,我确实更喜欢keppra和丙戊酸,因为它们给药更快,更易于管理。我们’我必须等待ESETT(试用)结果 //www.ninds.nih.gov/Disorders/Clinical-Trials/Established-Status-Epilepticus-Treatment-Trial

    祝一切顺利
    彼得,丹麦

    回复

  2. […] Enter Sandman –哪种药物作为癫痫持续状态的二线药物? […]

    回复

  3. […] St. Emlyn's:输入Sandman –癫痫持续状态的第二线是哪位特工? [ …]

    回复

  4. […]给那些在一线苯并类药物后仍适合的孩子。我们在博客的此处对此试验进行了深入审查,因此,如果需要详细的分析,请阅读该文章。底线是几乎没有差异,[…]

    回复

非常感谢您的关注。维瓦拉#FOAMed

翻译»