严重Covid-19的遗传易感性的新证据。急诊医学’s

从无症状病毒血症到危及生命的疾病,COVID-19大流行的主要特征是广泛的临床表现。1 已经表明,诸如年龄增长和合并症等因素与发生严重COVID-19的风险密切相关,但这不可能是全部。2 尽管老年患者的死亡率显着高于年轻患者,但大部分老年患者康复时未出现严重疾病。

除了年龄和合并症,一旦暴露,还有哪些其他因素可以保护个人免受严重疾病的侵害?在大流行初期出现的一个建议是,患者自身的遗传学可能在其身体对感染的反应方式中起作用。3 国际上对此进行了惊人的研究,上周,《自然》杂志发表了《重症监护病态基因组学》(GenOMICC)研究的发现。4 As always, here is a 链接到全文,但是在这里,我们将研究工作成果以及对COVID-19及其以后版本的潜在影响。

从最开始

对急性不适患者的遗传学进行研究的研究虽然很少,但相距甚远,但基于两个基本规则是可能的,在此进行解释:

1.     我们知道人类基因组的样子以及个体之间的差异

人类基因组被组织成一长串核苷酸,总共约30亿。我们有4种核苷酸,鸟嘌呤(G),腺嘌呤(A),胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。基因组内的变异是正常,非常普遍且通常无害的。与参考基因组相比,我们所有人大约有400万个差异。这些差异通常采用单核苷酸多态性(SNP)的形式,其中从一个核苷酸到另一个核苷酸(即G>A). 

2.     我们可以查明个体之间的基因组变异会增加疾病的易感性

基因组变异存在于频率(在人群中有多普遍)及其影响大小(遗传差异导致疾病的可能性)的频谱(图1)上。传统上,在临床遗传学中,我们关注具有高效应量的罕见遗传变异。例如, FBN1 基因会引起马凡综合征。显然,大多数遗传变异与罕见的综合征疾病无关,绝大多数SNP代表基因组内相对良性的变异。但是,现在人们越来越认识到,这种较常见的变化中至少有一些与患者的健康有关。近年来,已经表明,这种变化中的一些可以用于预测个人患上常见疾病的可能性,他们对药物反应的机会以及发生药物不良反应的风险。5,6

基因组学

什么是GenOMICC研究?

自2016年以来,GenOMICC研究一直在积极招募,旨在了解影响关键疾病如败血症的遗传因素。随着SARS-CoV-2大流行的出现,该小组–由肯尼思·贝利(Kenneth Baillie)领导在爱丁堡–致力于招募重症COVID-19患者。该手稿提供了对该队列一部分的早期分析,探讨了是否存在与威胁生命的COVID-19相关的任何遗传变化。

他们做了什么?

在这份手稿中,他们从2734名确认COVID-19的独特个体开始。通过GenOMICC研究直接从英国ICU招募了2636名患者,需要进行持续的心肺监护。通过ISARIC4C研究招募了另外135名确诊COVID-19的入院患者。

从所有参与者中提取DNA样本,并使用旨在检测整个基因组730,059个SNP的方法进行测试。经过质量控制(QC)后,可获得2244名患者的遗传数据进行分析。这种QC过滤在遗传研究中是很正常的。 

然后将这些数据输入到全基因组分析研究(GWAS)中。这是一种既定的方法,用于检查与更广泛的人群相比,具有给定特征(在本例中为威胁生命的COVID-19)的个人是否共享遗传信号。由于人类基因组很大,要检查的SNP太多,因此分析方法极其严格,并在复制数据集中进行了验证,以最大程度地减少虚假关联的可能性。

在这项研究中,将威胁生命的COVID-19队列的遗传数据与UK-Biobank(UKB)的祖先匹配对照进行了比较。该研究招募的大多数患者以及UKB中的绝大多数患者都是欧洲白人血统。因此,其他祖先群体的数据不那么健壮也就不足为奇了。对于初步分析,其中包括来自1,676名欧洲体面个体的数据。从方法论的角度来看这是可以理解的,但在解释结果时应记住这一点。

研究显示了什么?

该手稿报告了人类基因组中五种健壮且可复制的基因组变化,这些变化与威胁生命的COVID-19相关(图2)。这意味着具有生命危险的COVID-19的患者更可能具有这些特定的SNP。由此,作者可以推断出该区域内或附近的基因可能在诱发严重疾病中起作用。

图2中的推文

重要信号遍布基因组。先前已报道了3号染色体上的信号,但在本研究中已复制的事实令人鼓舞。7与生命危险的COVID-19相关的其他四个重要信号是全新的,一个在12号染色体上,两个在19号染色体上,一个在21号染色体上。然后作者着重强调了每个区域中最接近的候选基因。这些曾经是 OAS1 (Chr 12), DPP9 (Chr 19), TYK2 (Chr 19), 和 IFNAR2 (Chr 21).

很好,但是为什么这很重要?

基因组学的这项研究提供了对威胁生命的COVID-19的潜在疾病机制的见解。该手稿中鉴定的基因可大致分为与先天抗病毒防御有关的基因,已知在疾病早期很重要(IFNAR2 and OAS1),以及与宿主驱动的炎症性肺损伤相关的那些(DPP9 and TYK2),这是威胁生命的Covid-19的关键后期机制。

这项工作的相对直接的影响是支持候选药物的识别。采取 TYK2 例如,它编码酪氨酸激酶2蛋白。基因变化近 TYK2 该研究中鉴定出的假说被认为会引起TYK2蛋白表达增加,并且该信号与发展威胁生命的COVID-19的比值比为1.3有关。假设目前正在COVID-19中测试的JAK抑制剂(如baricitinib)可抑制TYK2活性,因此代表了令人兴奋的治疗候选药物。碰巧的是,在打印GenoMICC研究的同一天,NEJM发表了一项研究,表明接受Baricitinib联合瑞地昔韦治疗的Covid-19住院成年人的康复时间较单纯瑞地昔韦有所改善。8

表达增加 IFNAR2 同时似乎对威胁生命的COVID-19具有保护作用。该基因编码干扰素受体亚基的一个亚基,并且在 IFNAR2 已知会引起免疫缺陷综合症。9,10 GenoMICC研究的结果表明,干扰素具有保护作用,尽管作者指出,在大规模临床试验中,外源性干扰素治疗并不能降低住院患者的死亡率。11 但是,在这项工作中检测到​​的明确遗传信号表明干扰素确实在COVID-19的发病机理中起作用,可能需要进一步试验。病毒载量较高时,干扰素可能在疾病过程的早期更有用。

底线是什么?

基因组学的这项研究确定了许多与威胁生命的COVID-19的新遗传关联。这有可能帮助确定可靠的候选药物并突出那些处于特殊风险中的患者。但是,请务必记住,遗传学不是万能药。仅仅因为一个人具有这些遗传信号之一并不意味着它们肯定会继续发展为严重疾病。这也不意味着没有这些更改之一的个人将受到完全保护。这些遗传差异将轻微威胁生命的COVID-19优势比,但必须从患者整体的角度进行审查。

接下来是什么?

需要明确的是,尽管现在存在可以在急性环境中快速检测遗传变异的技术,但没有建议我们将开始对存在于ED中的这些SNP进行测试。12,13 如果您知道某人携带这些变体之一,这会改变您的临床实践或您对升级的决定吗?我希望不会,尽管这是一个令人着迷的新颖辩论概念。

轻率地说,使用遗传风险评分为急诊室的临床实践提供信息的想法可能有点疯狂。但是,它可能没有您想象的那么远。可能与COVID-19无关,但可能与检测到急性冠状动脉综合征有关或用于识别对药物反应不良的患者。收听来自Rick Body的有关“诊断的未来”的演讲 圣艾米琳(Live)演唱会(2019年) 14,他只谈论那个想法。

 
总之,GenOMICC团队及其合作者应该为这项工作感到特别自豪。在短短几个月的时间里,他们发现了与威胁生命的COVID-19紧密相关的基因组。这项工作将有助于确定药物目标的优先级, 现已招募超过6,500名患者,这项研究可能会提供更多的见解。

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约翰·麦克德莫特 @John_H_McD.  

参考文献

1.        Meyerowitz,E. A.,Richterman,A.,Bogoch,I. I.,Low,N.&Cevik,M.对SARS-CoV-2持续无症状感染的准确和系统表征。 柳叶刀传染病 0,(2020年)。

2.        Ruan,S.冠状病毒疾病生存的可能性2019。 柳叶刀感染病 20,630–631(2020)。

3.        COVID-19宿主遗传学计划。 新冠肺炎宿主遗传学计划是一项全球计划,旨在阐明宿主遗传因素在SARS-CoV-2病毒大流行的敏感性和严重性中的作用。 欧洲人类遗传学杂志 28715-718(2020)。

4.        Pairo-Castineira,E。 等。 Covid-19中重大疾病的遗传机制。 性质 (2020)doi:10.1038 / s41586-020-03065-y。

5.        Roden,D.M. Clopidogrel药物遗传学– Why the Wait? 英格兰医学杂志 381,1677–1678(2019)。

6.         Khera, A. V. 等。 常见疾病的全基因组多基因评分可识别风险等同于单基因突变的个体。 纳特·吉纳特 50,1219–1224(2018)。

7.        严重Covid-19 GWAS集团 等。 严重Covid-19与呼吸衰竭的全基因组关联研究。 英格兰医学杂志 383,1522-1534年(2020年)。

8.         Kalil, A. C. 等。 Baricitinib加Remdesivir用于Covid-19住院成人。 英格兰医学杂志 (2020)doi:10.1056 / NEJMoa2031994。

9.         Zhang, Q. 等。 威胁生命的COVID-19患者的I型IFN免疫先天性错误。 科学 370,(2020年)。

10。       Duncan, C. J. A. 等。 人类IFNAR2缺乏:抗病毒免疫的经验教训。 科技翻译 7,307ra154(2015)。

11。      世卫组织团结试验联盟 等。 用于Covid-19的改型抗病毒药物–世卫组织团结试验中期结果。 英格兰医学杂志 (2020)doi:10.1056 / NEJMoa2023184。

12       Llibre, A. 等。 定性检测丙型肝炎病毒的Genedrive即时检验的开发和临床验证。 胆量 67,2017-2024(2018)。

13.达菲·D。 等。 用于IL28B多态性的体外诊断认证护理点单核苷酸测试。 一号 12,e0183084(2017)。

14. Rick身体“诊断的未来#stemlynsLIVE,” in 圣艾琳’s,2019年8月31日, //www.shanbao-china.com/the-future-of-diagnostics-stemlynslive/

15 Genomicc招聘追踪器 //genomicc.org/uk/recruitment/



引用本文为:John McDermott,“对严重Covid-19的遗传易感性的新证据。StEmlyn’s," in 圣艾琳's2020年12月16日, //www.shanbao-china.com/the-emerging-evidence-for-a-genetic-susceptibility-to-severe-covid-19-st-emlyns/.

约翰·麦克德莫特(John McDermott)发表

约翰·麦克德莫特博士BSc,PGCert,MRes,MBChB,MRCP(伦敦)是基因组医学的名誉临床讲师,也是曼彻斯特基因组医学中心的临床遗传学培训生。他对基因组数据在急性和重症监护环境中的应用具有研究兴趣,特别是专注于药物遗传学(PGx)的应用以改善结果。您可以在Twitter上以@John_H_McD的身份找到他。

非常感谢您的关注。维瓦拉#FOAMed

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