的‘Roid’恢复? REMAP-CAP @急诊医学’s

本周,美国医学会杂志发表了三项重要的关于在重度COVID-19患者中使用类固醇的重要试验,其次是附加的樱桃。随后的 包容性荟萃分析 (总共7例RCT和1703例患者)来自世界卫生组织。类固醇迷们度过了丰收的一天,并庆祝了合作科学。我们建议您阅读所有内容。和 随附社论。也许先给自己喝杯咖啡….

在英国,我们继续招募REMAP-CAP试验人员,因此很高兴看到第一项输出集中在类固醇领域。结果是否与RECOVERY的结果不同?作者将如何使用贝叶斯分析呈现自适应平台试验的结果?您可以阅读以下摘要作为摘要。但是,像往常一样,我们对这些事情有深入的了解。

这是什么类型的学习?

REMAP-CAP试验是针对社区获得性肺炎的随机,嵌入式,多因素,自适应平台试验。它是在未来大流行之前建立的,它是一种协作快速地测试多种疗法的方法。该试验在250多个国家/地区进行,其中约有一半在英国。这是一项可以长期运行的试验,在此期间,随着证据的变化和变化,可以添加或删除新的治疗方法–一个新颖而值得称赞的概念。在St Emlyns,我们全力支持基于证据的敏捷性, 如最近强调。这将是REMAP-CAP小组在干预领域的第一本出版物,但是随着大流行的进行,我们可以期待看到更多的出版物。

现REMAP-CAP为 NIHR紧急公共卫生小组将活动和支持列为优先事项的众多研究之一。 有超过130个英国站点正在招募参加该试验。您可以在下面的视频中了解有关REMAP-CAP设计的更多信息。

在本文中,作者专门研究了与常规护理相比,早期静脉氢化可的松对需要加护病房的患者的疗效。

告诉我有关病人的事。

招募至REMAP-CAP这一领域的患者必须是>18,推测或确诊的SARS CoV 2感染,需要进入ICU以提供心血管或呼吸器官支持,定义为任何升压药/离子支持剂以及任何有创,无创或高流量氧气支持(>30l with FiO2 >0.4)。一般而言,研究人员仅排除了预期将要死亡的患者或已经参加试验的患者。在此特定领域内,其他排除项是基于时间的(>ICU上36小时),全身性皮质类固醇激素使用和超敏反应。

嵌入式,多因素,自适应…。这些患者实际上发生了什么?

好吧,有趣的是,在大流行过程中,这种情况已经并将继续改变。这是适应性试验的本质。 REMAP-CAP迄今已允许将患者随机分为以下几组,尽管并非所有中心都提供了所有这些组。由于这是一项多因素试验,因此可以将患者随机分为多个治疗组。

新冠肺炎治疗领域 (来自ICNARC网站信息):

  • 抗病毒药 
    四种干预措施:(1)无抗病毒药; (2)洛匹那韦/利托那韦; (3)羟氯喹; (4)洛匹那韦/利托那韦和羟氯喹的组合– 包括羟氯喹在内的干预措施不再开放
  • 免疫调节
    五种干预措施:(1)没有免疫调节作用(2)干扰素beta 1a(3)白介素1受体拮抗剂[anakinra](4和5)白介素6抑制[tocilizumab和sarilumab]
  • 免疫球蛋白疗法
    两种干预措施:(1) no immunoglobulin; (2) convalescent plasma
  • 治疗性抗凝
    两种干预措施:(1) 局部标准静脉血栓预防(2)静脉内不分级肝素或皮下低分子量肝素的抗凝治疗
  • 维生素C
    两种干预措施:(1) no vitamin C; (2) vitamin C
  • 他汀类药物疗法
    两种干预措施:(1) no statin therapy (2) simvastatin
  • 皮质类固醇 (三种干预措施:(1)不使用任何类固醇;(2)使用类固醇7天;(3)如果存在休克,则使用类固醇)– 不再开放招募

那’显然,治疗臂的数量非常多。与我们传统的单一干预试验观点相比,这可能显得过多,但请记住,这不是那种试验。自适应/平台设计允许同时干预多个干预。这需要花费一些时间来解决,但在大流行中确实具有许多明显的优势。

  • 样本量不需要预先确定,而是由数据委员会监控
  • 几乎每个患者都有资格参加试验的至少一部分,从而使招募工作迅速而具有包容性
  • 不同的站点可以根据其本地资源/能力/资金提供不同的干预范围
  • 站点可以通过简单的干预快速设置,同时随着时间的推移准备更具挑战性的干预
  • 当证据证实或反驳干预措施的有效性时,可以撤消干预措施
  • 干预之间的共同结果可以轻松比较干预的有效性

但是那’不是所有本文都对吗?

否。本文仅报告类固醇结构域。这项研究中的患者被随机分配至常规护理(无氢化可的松)或固定的7天氢化可的松疗程(大多数情况下,每6小时服用50mg,尽管我们应该强调指出的是,有2位患者每6h服用100mg)或随机分配到每6小时50mg处于休克状态,可以选择在停用升压药后停止使用类固醇>24小时不过请记住,如果该部位活跃,则所有这些患者也可能接受上述其他随机干预,即患者合格并表示同意。

主要终点是21天内无器官支持的天数(存活的天数,无基于ICU的呼吸或心血管支持天数)。
死亡患者被指定为– 1天。主要分析是贝叶斯累积逻辑模型,该模型包括所有入组严重COVID-19的患者,并对其年龄,性别,部位,区域,时间,其他领域内的干预措施以及领域和干预资格进行了调整。优势被定义为比值比大于1的后验概率>99%).

尽管试验的设计没有最大样本量,但是使用自适应设计规则的试验模拟进行了计算。作者建议,如果两个氢化可的松治疗组的比值比都可以达到1.75,以改善预后,则500名患者的样本将提供90%的功效。

告诉我结果。

筛选了1165例患者,其中几乎一半不符合条件(排除因素,临床医生偏爱和拒绝同意的混合物)。总是很有趣的看到有7%的患者在ICU上就诊 ’实际上并没有得到任何器官支持,这可能突出了重症监护在大陆定义上的差异,并提醒我们在推广时要谨慎。共有403位患者进入试验,并在类固醇领域内随机分组,其中379位已完成随访。可以说’考虑到庞大的医院数量和患者数量,我们的样本量很小–但请记住,这只是研究的一个方面,该试验已提前终止,如下所示。在短短3.5个月内招募约400名患有相同疾病的重症患者也不是一件容易的事。

Only 80% of these 耐心 had confirmed SARS-CoV-2 infection. Important to know. Baseline characteristics were mostly well balanced between intervention groups; 的average age was 60, the majority (71%) were male and mean BMI around 30. 的re are some variations however. Median APACHE 2 score, rates of invasive mechanical ventilation and vasopressor use at baseline were all lower in the usual care/no steroid arm. Also worth mentioning that 15% of 耐心 in the 无氢化可的松 arm did actually receive systemic corticosteroids, with a median duration of 2 days (IQR 2-6).

Regarding the primary outcome, the median organ support–free days were 0 (IQR, –1 to 15), 0 (IQR, –1 to 13), and 0 (–1 to 11) days. Not particularly uplifting. However, subcomponents of this primary outcome showed more variation between groups, with mortality rates of 30%, 26%, and 33% and a median of 11.5, 9.5, and 6 median organ support–free days among survivors, for the fixed dose, 依赖冲击 and 无氢化可的松 arms respectively.

I’我敢打赌,还有比这更多的东西…

好吧,你不’除非您打算按结果去镇,否则请在“方法”部分中使用贝叶斯一词。作者的下一步(所有预先计划的和以上的计划)是通过包括来自招募至REMAP-CAP并入院需要器官支持的ICU的所有患者的协变量数据来增加样本量(N值为576)。随后,他们通过描述氢化可的松组与没有接受氢化可的松的参考人群相比,无器官支持天数增加的几率进行了比较分析。对于固定剂量和依赖于休克的氢化可的松,中位调整后的优势比分别为1.43(95%可信区间,0.91-2.27)和1.22(95%可信区间,0.76-1.94)。我们认为这意味着两组中无器官支持天数增加的几率可能更高,但是可靠的间隔表明,几率可能根本没有差别。作者通过描述固定剂量氢化可的松与无氢化可的松相比无氢化可的松的优势优势为93%,休克依赖性氢化可的松为80%的优势,更正式地报告了后一种解释。我们’d如果我们说我们完全了解它们是如何得出这些百分比估算值的,那就是在撒谎。贝叶斯分析很复杂,但越来越多地用于解决低频结果或发生率低的挑战。以下是一些解释 统计公司, 统计学家国际贝叶斯分析学会 (不少于…)。但就我个人而言,我喜欢 开放访问数据科学社区平台 简短摘要。研究之前的先验信念以及试验的证据,为后验信念的后续分布(结果)提供了依据。

还有其他值得注意的结果吗?

使用相似的贝叶斯分析观察了次要结果,但结果却不那么令人印象深刻–固定剂量和休克依赖性氢化可的松的院内死亡率调整后的优势比分别为1.03(95%CrI为0.53至1.95)和1.10(95%CrI为0.58至2.11)。甚至贝叶斯思想也无法’t保存这些结果,两种选择的优势概率都低于65%。但是,表3列出了在器官支持措施方面相当令人信服的结果。任何氢化可的松方案都增加了无心血管和呼吸支持的天数,具有优势的可能性>85% consistently and approaching 98% for some. Of all 耐心 free of mechanical ventilation at baseline admission, progression to IMV, ECMO or death occurred in 46% with a fixed dose regimen, 60% with a 依赖冲击 dose and a whopping 77% with 无氢化可的松. Interesting, if not statistically significant, stuff. More than 1 serious adverse event was reported in 4 (3%), 5 (3%), and 1 (1%) 耐心 in the fixed-dose, shock-dependent, and 无氢化可的松 groups, respectively.

还有很多需要讨论的内容,我们可以’可能在这里做到公正。您可以收听由Rob MacSweeney领导的精彩播客,其主要作者位于下面的链接中。

有什么大问题吗?

所有试验都有缺陷,REMAP-CAP也不完美。它’一项开放标签的试验,这样每个人都知道作为干预措施正在接受的治疗。如果临床医生对患者是否可以从某些治疗中受益有很强的看法,这可能会给治疗结果带来偏见,并促使临床医生违反治疗方案。对于许多疗法’在英国这不是问题,因为它们只能作为试验的一部分使用(例如恢复期血浆)。但对于其他众所周知的治疗方法,例如类固醇,可能并非如此。临床医生可以影响是否允许患者随机接受某些疗法的决定,这又可能会影响患者队列,从而使结果产生偏差。

该试验没有样本量的计算,因为在一种新疾病中,实际上不可能确定预期的效应量(并且其终止时间比预期的要早)。数据监测委员会通常会根据预定的中期分析来关闭试验的程序,但在这种情况下,提前终止需要采取不同的方法和相当不同的分析,这使我们对氢化可的松的有效性产生了一定的不确定性。我们还需要提醒您的是,非氢化可的松组中有15%的患者实际上确实接受了该治疗,而该试验并未实现’根据本文的报告预测的效果大小或功效。但是,许多已确定的问题确实应该使效果偏向零。事实‘no hydrocortisone’组的APACHE评分较低,心血管器官支持率较低且接受氢化可的松治疗可能会减少干预措施的任何效果,而不是扩大效果。尽管如此,与常规治疗相比,作者仍然发现氢化可的松优越性的高概率。

在上下文中这一切意味着什么?

好的,结果似乎意味着氢化可的松可能是有益的。固定剂量方案似乎也优于‘shock dependent’方案,而不良事件没有任何特别可识别的增加。大家好消息。这也与JAMA中报告的其他试验以及先前讨论的RECOVERY试验相关。

说到哪个,您有时间阅读荟萃分析吗?如果不是这样,带走是非常积极的–总胜算比为0.66 [95%CI,0.53-0.82]; P <0.001的死亡率,基于固定效应的荟萃分析,偏倚风险低,几乎没有不一致(I2 = 15.6%)。更多好消息。

不过,进一步细分皮质类固醇激素之间的结果使我们感兴趣。本文中假设这两种药物的相对盐皮质激素和糖皮质激素相对作用之间的差异可以解释其中的一些吗?也许受总体招聘数字的影响更大,RECOVERY试验占所有参与者的59.1%。总是有更多问题,但这些问题确实是小问题。底线似乎是皮质类固醇可降低严重COVID-19的死亡风险。

说到底线…

对于我们来说,这里有三个重要结果。首先’,像REMAP-CAP和RECOVERY这样的平台适应性试验是应对大流行病的重要组成部分,我们应该在下一次试验中使用它们。这一点现在特别重要,因为我们正处于自满的阶段,他们认为闪电刚刚来临(因此不太可能再次发生),并且我们早就应该应对下一次流感大流行。

其次,该试验基于先前的研究,该研究支持在严重COVID-19中使用皮质类固醇,这就是我们的科学方法。学习,评估,重复直到自信。我们认为通过这种干预我们可能已经达到了这样的置信水平,可以将其视为基于证据的护理。衷心感谢所有参与其中的人,并感谢所有为这些研究做出慷慨贡献的患者,以期改善未来的护理。

最后,该试验和其他试验告诉我们,并不是所有的类固醇在严重的COVID-19中都是相同的,但是它们中的大多数可能都起到了一定作用。这对于资源匮乏的地区很有帮助,这些地区可能难以获得各种药物,也给我们留下了思考未来工作的食物。

的last word

如果您有时间阅读今天发表的所有试验,尤其是荟萃分析,那么越来越清楚的是,类固醇在治疗COVID-19患者中起着重要的作用。但是,正如所附社论很好地描述的那样,我们仍然需要完善许多方面的工作,例如剂量,持续时间,患者选择,药物选择等。个性化药物仍然是关键,这样的试验数据不应该因此而改变。

这些是‘roids you’重新寻找?也许是。但是,请确保您考虑了与您面前个人有关的一切。通常有很多理由说明基于人群的方法不一定适合个人,尤其是重病患者​​。我确定’是您想要和期望的,来自您的医疗保健专业人员。

最良好的祝愿

丹和西蒙。

参考资料和进一步阅读

  1. 急诊医学’s 新冠肺炎 blogs //www.shanbao-china.com/covid-19/
  2. 急诊医学’s 新冠肺炎 播客s //www.shanbao-china.com/covid-19-podcasts-from-st-emlyns/
  3. 西蒙·卡利“地塞米松,COVID-19和RECOVERY试验。圣艾姆琳” in 圣艾琳’s, June 28, 2020, //www.shanbao-china.com/dexamethasone-covid-19-and-the-recovery-trial-st-emlyns/.
  4. Horby等。 地塞米松在住院的COVID-19患者中的作用:初步报告。 NEJM 2020年7月17日DOI:10.1056 / NEJMoa2021436
  5. 西蒙·卡利“RECOVERY平台试验:Covid-19中的羟氯喹没有益处。圣艾姆琳” in 圣艾琳’s2020年6月6日, //www.shanbao-china.com/the-recovery-platform-trial-no-benefit-to-hydroxychloroquine-in-covid-19-st-emlyns/
  6. REMAP-CAP试用网站 //www.remapcap.org/
  7. ICNARC:关于REMAP-CAP //www.icnarc.org/Our-Research/Studies/Remap-Cap/About
  8. RECAP-CAP在Clinicaltrials.org上 //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02735707
  9. 地塞米松对中度或重度急性呼吸窘迫综合征和COVID-19患者存活和无呼吸机的天数的影响。 CoDEX随机临床试验。贾玛在线发布于2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17021
  10. 全身性皮质类固醇激素给药与COVID-19的重症患者死亡率之间的关联一项荟萃分析WHO对COVID-19治疗的快速证据评估 (回应)JAMA工作组。在线发布于2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17023
  11. 氢化可的松对重症COVID-19患者的21天死亡率或呼吸支持的影响一项随机临床试验 Pierre-FrançoisDequin,MD,PhD等人,负责CAPE COVID试验小组和CRICS-TriGGERSep JAMA。在线发布于2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.16761
  12. 氢化可的松对重度COVID-19患者死亡率和器官支持的影响REMAP-CAP 新冠肺炎皮质类固醇激素领域随机临床试验 REMAP-CAP研究者JAMA写作委员会。在线发布于2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17022
  13. 大流行期间COVID-19 ARDS证据和希望中的皮质类固醇 医学博士Hallie C. Prescott Todd W. Rice,医学博士,美国医学会硕士。在线发布于2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.16747
  14. 循证医学和COVID-19:应该相信什么,何时需要改变。 Carley S,Horner D,R身,Mackway-Jones K. //emj.bmj.com/content/37/9/572
  15. 紧急公共卫生COVID-19研究 //www.nihr.ac.uk/covid-studies/
  16. STATA:什么是贝叶斯分析 //www.stata.com/features/overview/bayesian-intro/
  17. 贝叶斯分析:一种解释临床试验并创建临床实践指南的实用方法John A.Bittl和Yulei He最初发布于2017年8月10日 //doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.117.003563
  18. 什么是贝叶斯分析?凯特·考尔斯,罗伯·卡斯和托尼·奥哈根 //bayesian.org/what-is-bayesian-analysis/
  19. 贝叶斯统计以简单的英语向初学者解释。 //www.analyticsvidhya.com/blog/2016/06/bayesian-statistics-beginners-simple-english/



引用本文为:Dan Horner,“‘Roid’恢复? REMAP-CAP @急诊医学’s," in 圣艾琳's2020年9月3日, //www.shanbao-china.com/the-roid-to-recovery-remap-cap-st-emlyns/.

Posted by 丹·霍纳(Dan Horner)

Daniel Horner博士BA MBBS MD PgCert MRCP(英国)FRCEM FFICM是St Emlyn博客和播客的编委会成员。他是皇家急诊医学院急诊医学教授。他是Salford Royal NHS Foundation Trust的急诊医学和重症监护顾问。他是国家示范中心血栓形成委员会主席,以及NIHR临床研究网络的伤害和紧急情况区域负责人。他是曼彻斯特大学的高级临床讲师,也是谢菲尔德大学的合作者。您可以在Twitter上以@RCEMProf的身份找到他

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