Tocilizu也许? CoVID-19 @StEmlyns中的免疫调节

我敢肯定,你们中的许多人看到了 前一周在BBC上的重大新闻,这是关于一种新的神奇药,它可以增强我们对COVID19的防潮能力。这是国际适应性平台试验发布的新闻稿(映射帽) which reports a favourable outcome with 托珠单抗 in severe cases. Good news? Maybe. However, before we celebrate in earnest we should probably 练习我们的讲道 并仔细研究这个新证据,含义,后果和注意事项。 (1)我们不想 引发一场昂贵的安慰剂暴动……

What the hell is 托珠单抗?

9个月前,我问自己同样的问题……。 TCZ是一种拮抗IL-6的人源化单克隆抗体。什么是IL-6?嗯,它是一种细胞因子,以多种方式(多效性)作用于T细胞,B细胞,单核细胞和成纤维细胞,从而产生促炎状态。它也可能负责 最高质量的学术双关语 到目前为止,尽管我确信其他人也会有自己的个人偏爱,但到目前为止,我还没有看到。

托珠单抗 自2010年以来已获许可用于类风湿性关节炎和其他疾病,因此我们已经对副作用和广泛使用有所了解。当然,它也没有专利,因此价格也不算过高,但也不是特别便宜 (£500-1000)。

类风湿关节炎?

Yes, but hear us out. There is a potential rationale for using 托珠单抗 in acute illness, which appears to be mainly based 上 the 预防细胞因子风暴。 (2)更多从这里 最近很棒的评论 NEJM中的细胞因子风暴。 (3)然而,关于这种现象对COVID19中严重疾病的贡献以及IL-6是治疗靶标还是功能性适应性免疫应答的一部分,存在争议。例如,一些作者最近报告了 可能涉及疾病进展的涉及IL-6的免疫信号。 (4)其他人警告说IL-6水平为 与其他肿瘤细胞因子风暴条件相比,COVID-19的水平实际上并不高,并引起对免疫调节引起的继发感染的担忧。 (5)无论哪种方式,该药物都是令人感兴趣的,并且已经与其他药物一起快速发展到临床试验领域

它可以在COVID-19中使用吗?

好吧,我不确定我们是否有答案。迄今为止,最积极的证据来自上述形式 映射帽团队的新闻稿。他们报告了他们的DSMB对303例患者进行的中期分析,结果表明TCZ达到了疗效的触发因素(与无免疫调节相比),赔率为1.87,有优势的海报概率为99.75%(请参见 我们以前的帖子 对于先验/后验概率和贝叶斯分析的一些讨论)。这是什么意思?这意味着尽早查看数据表明复合结果良好的几率(包括器官支持的生存时间和持续时间) 按顺序  in patients 上 the ICU with 新冠肺炎 were significantly improved if they got 托珠单抗, compared to no immune modulation. In context, this is a bigger OR than that seen within the same study looking at the effect of steroids (OR 1.43).  Interesting stuff.

值得注意的是,REMAP-CAP仅招募需要重症监护和器官支持的COVID-19患者,因此这些发现(如果确认)可能无法在ICU之外推广。此外,尚不清楚这些患者中有多少接受了地塞米松治疗,研究人员报告说,这些患者是在常规使用类固醇之前和之后招募的。我们也对不良事件,方案偏差或综合结果的各个组成部分一无所知。  

那其他证据呢?

关于这个话题有相当多的人给出相当矛盾的结果,这总是很有趣的。一篇论文 发表在《柳叶刀》风湿病学杂志上 十月份的研究报告了210名接受Tocilizumab治疗的患者,该研究纳入了764名需要重症监护病房的重度COVID 19患者。 (6)这不是一项随机试验,仅报告了非处方使用Tocilizumab的情况,但与倾向评分匹配的Cox回归分析表明,Tocilizumab降低了与医院相关的死亡风险(HR 0.64,95%CI 0.47至0.87,p = 0.0040)。大约在这段时间,我们还看到了有关商业广告的新闻稿 罗氏进行的EMPACTA试验, suggesting that 托珠单抗 could significantly reduce the risk of mechanical ventilation or death in patients with 新冠肺炎 pneumonia (HR 0.56, 95% CI 0.32 to 0.97). Hold the phone.

这些发现随后由 BACC研究,是一项在NEJM中发表的243例患者的随机对照试验,报告中度疾病(发烧,肺部浸润或吸氧的任何2种药物,有生化反应的炎症反应)均未从Tocilizumab中获益。 住院的COVID -19患者。 (7)该例中无ICU患者(排除包括氧气使用)>10升/分钟),但仍然有趣。罗氏的另一则新闻稿以及 COVACTA结果 rained 上 the parade as well; no improvement in clinical status in patients with 新冠肺炎 associated pneumonia who were randomised to 托珠单抗 within this double blind placebo controlled trial.

所有这些(还有更多)在一个 RECOVERY首席调查员制作的林地,这突出表明,到目前为止,已发布的数据实际上跨越了总体上不重要的线和危害趋势。

副作用/不良事件呢?

这种免疫调节剂很少,这也许可以提高我们在常规开处方前需要看到的证据的标准。中性粒细胞减少症,血小板减少症,药物性肝炎,感染,超敏反应。给药后生物标志物的效用降低还存在一些问题-例如,CRP和降钙素原对检测过度感染的帮助可能较小。

就这样我应该向病人提供这个吗?

我建议不要常规。以上是RECOVERY试验小组和英国首席研究员的观点,他们在最近的网络研讨会中警告不要过早采用。 其他人也敦促谨慎, 包括 英国重症监护医学院。自此中期分析以来,已有数百名患者被随机分配到REMAP和RECOVERY中,重要的是要查看该项目中的所有证据,包括随访数据。就目前而言,我认为我们大多数人将继续提供机会参加包括免疫调节剂在内的试验,并且无论诱因如何,都应根据有关中期分析的单一新闻稿,尽量避免跳楼。 正如我们在科学界开始所说的那样,“不要做唐纳德”。

如果家人问为什么他们的亲戚不在那该怎么办?

当家人问起一种实验疗法时,您应该说出自己一直说的话。

所有药物都有副作用,相互作用和机会成本。这种药物是有效的免疫抑制剂;因此,如果我们将其提供给您的亲戚,则存在使事情恶化而不是改善的风险。尽管早期的数据令人鼓舞,但我们也没有足够的证据来确保它会有所帮助。通过参与我们正在进行的研究,我们所有的患者都可以使用新药。这些研究对何时应该给予,如何监视事物以及何时应停止给予明确的安全规程。因此,获得这种药物的最安全方法是在研究范围内。只要您的亲戚符合纳入研究的标准,并且我们可以安全地提供此服务,我们将继续为他们的亲属提供研究机会。 

还要别的吗?

并不是的。很高兴收到一些好消息,但让我们对此明智并充满希望。新闻稿并未解决大流行病。

大家12月快乐,我希望你的树木升起,你的灯火发光。

参考文献:

  1. Carley S,Horner D,Body R等。循证医学和COVID-19:应该相信什么,何时需要改变。 日志 2020年; 37:572-575。
  2. Cortegiani等。在COVID-19中使用Tocilizumab的理由和证据:系统评价。 肺科 2020年年;媒体报道
  3. Fajgenbaum和六月。细胞因子风暴。 英格兰医学杂志 2020年年; 383:2255-2273
  4. A.G. Laing,A.Lorenc,I.del Molino del Barrio 等。 动态的COVID-19免疫特征包括预后不良。 纳特·梅德 2020 26, 1623–1635
  5. Hedrick等。 新冠肺炎:清理IL-6。 美国呼吸细胞与分子生物学杂志 2020年年; 63(4):541-3
  6. Biran 等。 托珠单抗 among patients with 新冠肺炎 in the intensive care unit: a multicentre observational study. 柳叶刀风湿病学 2020年年; 2(10):E603-E612
  7. Stone 等。 Efficacy of 托珠单抗 in Patients Hospitalized with Covid-19. 英格兰医学杂志 2020年年;在线优先
  8. 西蒙·卡利“Covid19:为什么在大流行期间我们比以往任何时候都更需要循证医学(EBM)。圣艾姆琳” in 圣艾琳’s2020年年4月11日, //www.shanbao-china.com/covid19-why-we-need-evidence-based-medicine-ebm-more-than-ever-in-a-pandemic-st-emlyns/.
  9. 映射帽 //www.remapcap.org/
  10. Covid-19:研究人员报道,接受关节炎药物Tocilizumab治疗的重症患者的结局得到改善 英国医学杂志 2020;371:m4530
  11. 托珠单抗 in the RECOVERY trial //www.recoverytrial.net/files/recovery_lettertoinvestigators_tocilizumab_2020-11-27_final.pdf
  12. 映射帽试验报告的专家反应,接受托珠单抗治疗的重症COVID-19患者更有可能改善预后 //www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-remap-cap-trial-reporting-that-critically-ill-covid-19-patients-treated-with-tocilizumab-are-more-likely-to-have-improved-outcomes/
  13. 明确使用Tociluzimab治疗重症COVID-19患者 //www.ficm.ac.uk/news-events-education/news/clarification-use-tociluzimab-critically-ill-patients-covid-19


引用本文为:Dan Horner,“ Tocilizumaybe?COVID-19 @StEmlyns中的免疫调节”,在 圣艾琳's2020年年12月4日, //www.shanbao-china.com/tocilizumaybe-immune-modulation-in-covid-19-stemlyns/.

Posted by 丹·霍纳(Dan Horner)

担iel Horner博士BA MBBS MD PgCert MRCP(英国)FRCEM FFICM是St Emlyn博客和播客的编委会成员。他是皇家急诊医学院急诊医学教授。他是Salford Royal NHS Foundation Trust的急诊医学和重症监护顾问。他是国家示范中心血栓形成委员会主席,以及NIHR临床研究网络的伤害和紧急情况区域负责人。他是曼彻斯特大学的高级临床讲师,也是谢菲尔德大学的合作者。您可以在Twitter上以@RCEMProf的身份找到他

非常感谢您的关注。维瓦拉#FOAMed

翻译»