Tocilizumorelikeit?托珠单抗的最新数据。急诊医学’s

高跟鞋 双关语 这篇标题微弱的博客文章,以及有关使用Tocilizumab的博客文章,捕获了这种新型治疗剂对需要重症监护的重症COVID-19患者的潜在使用的所有吸引力,希望和谨慎。也许我在晚上。也许我已经达到双关语了。无论哪种方式,这都不是关乎双关语,而是关乎科学………

我们在12月时回想到,当在试验环境和严格的纳入标准中进行处方时,REMAP-CAP研究人员在最病的COVID-19患者中发现了这种IL-6拮抗剂的阳性信号。这是个好消息,但是团队理应敦促谨慎。也招募了其他数百名患者,等待分析。 RECOVERY试验正在进行中。建议继续招募REMAP,我们都坚持不懈。 

然后在星期五,当REMAP-CAP团队和英国政府向我们的方向发射了一个循证地毯式炸弹时,我们的帽子就被吹走了。我们看到了 试用版新闻稿预印本MHRA / DHSC发出的警告信全国媒体报道 and a 政府新闻稿  彼此之间都在24小时内。1-4 我们对快速的前两个感到高兴–  在St Emlyns,我们提倡在整个大流行中保持数据透明和信息共享,很高兴看到作者在新闻稿发布的同时发布了完整的预印手稿。4

我们对后一种药物2不太满意-这是一种药物,具有严重的副作用,在研究范围内具有非常严格的处方条件。政府新闻稿中描述了一种新的神奇药物,对家庭,患者交谈和个性化/自主开处方产生了非常实际的影响,而没有提及不良事件。这通常很难在凌晨2点在设备上拆开。

但是,这与证据有关,而不是我们对知识传播的焦虑。让我们来看看它。 

他们做了什么?

该预印本报告了国际适应性平台试验REMAP-CAP的免疫调节疗法干预领域的结果。 我们之前已经讨论过 -贝叶斯适应性试验目前很流行, REMAP-CAP网站 非常适合根据需要给出概述。本文就2的使用情况进行报告 打开标签 与对照相比,tocilizumab和sarilumab在该领域的干预措施。 

一般纳入标准包括成年患者>18名疑似或确诊为COVID-19的患者,已进入重症监护环境并接受呼吸或心血管器官支持。特定于域的排除标准很有趣,包括以下内容:>ICU入院后24小时;导致持续免疫抑制(包括中性粒细胞减少)的已知疾病或治疗;过敏症已经接受或已经接受免疫调节治疗;怀孕;肝酶超过5倍ULN;血小板计数<50;主治医生认为,参与该领域的治疗不会符合患者的最大利益。最后一点与并发感染特别相关,我们将在稍后讨论。 

当有资格参加并符合适当的同意程序时,通过中央计算机系统以均衡的比例将患者随机分为可用的干预措施。在1小时内以8mg / kg ABW的剂量静脉输注Tocilizumab,最大剂量为800mg。根据临床判断,可以在12-24h重复第二剂。 Sarilumab在1小时内一次仅输注400mg。   

他们在找什么?

主要结局是综合顺序结局,重点是直到第21天都没有呼吸和心血管器官支持。数量越高,没有器官支撑的天数越多越好。尚不清楚这如何反映下台或出门回家的速度。作者认为1.5天是最小的临床重要差异。 

次要结果包括:90天生存率;无呼吸支持的日子;无心血管支持的日子; ICU出院时间;出院时间;世卫组织在第14天进行扩展;进展为IMV,ECMO或死亡,仅限于基线时未插管的患者

贝叶斯(Bayesian)设计消除了对特定样本量的需求,并更加专注于定期进行的中期分析以及具有优越性,等效性和无效性的预定义统计触发器 

他们发现了什么?

总共有895名患者在6个国家/地区的113个站点中被随机分配。在将30名患者撤回同意和11名患者缺少主要数据后,将69例患者随机分配至其他干预措施,将803例患者纳入最终分析。 

Patients were well balanced 上 baseline characteristics and evenly spread regarding 呼吸的 support, using HFNO (28.8%) NIV (41.5%) and invasive mechanical ventilation (29.4%). The majority of patients recruited received steroids in some form (690/803). The median duration of time in hospital prior to inclusion was 1.2 days (IQR 0.8 to 2.8). The median P/F ratio was 115mmHg (IQR 89 to 162). Extrapolating these figures from the available data, it would suggest an average FiO2 requirement >0.5 in order to maintain nationally recommended target saturations. 

有人使用了Vasopressor<基线时有20%的患者,中位CRP为150(IQR 85至221),中性粒细胞中位数为8(5.8至10.7)。这些数字可能反映了中度至重度低氧血症的COVID-19患者亚组,他们在CCU入院时没有其他感染并发症(例如菌血症)。 

与对照组相比,增加的无器官支持日的调整后中位数优势比为sarilumabab为1.64(95%CrI 1.25至2.14和sarilumab为1.76(95%CrI 1.17至2.91)。两种IL-6拮抗剂的优势均相当大。更加令人印象深刻的是,托利珠单抗的住院存活率调整中位数比值比为1.64(95%CrI 1.14至2.35和sarilumab为2.01(95%CrI 1.18至4.71)。在旧钱方面,该数据等于7.8%的ARR和托珠单抗的NNT为13,我们使用Fisher精确检验在2尾p值为0.0278(<0.05)。我知道原始。

IL-6拮抗剂在所有次要结局中均有效。此外,托珠单抗和对照之间报告的不良事件没有差异。仅29%的患者接受了第二剂Tocilizumab的治疗,并且该组没有单独的数据报告。 

这些结果是结论性的吗?

好吧,他们当然很诱人。这是在正确的队列中进行得很好的研究,作者一直在努力确保将这种药物给予他们认为最有可能受益的患者。无论您使用什么数学方法,结果在临床和统计学上都是有意义的,并且在短期随访中不良事件的发生率可以忽略不计。后一发现被其他研究该病原体的研究所反映。5-7  

但是,当您将所有内容放在一起进行荟萃分析时(如RECOVERY团队所做的那样), 您将本试验视为一个重大异常值,并且尚无法确定临床效果的估计值。此外,在RECOVERY试验中随机化的持续进行表明,他们最近对近3000名患者进行DSMB复查(是其他任何研究中招募的患者的两倍以上),并未看到明显的获益信号。

乐观主义者可能会提出这一原因,因为较早招募了病情较重的患者参加REMAP-CAP。悲观主义者会说科学是关于可重现的结果的,任何表明对重症患者可带来巨大死亡益处的试验通常都太好了,难以置信。 的确,我们以前为此感到疲倦.8

这项特定的研究有什么问题吗?

我认为最大的问题是这些数据目前尚未经过同行审查。在此之前,我对预印本和新闻稿的主要挑战是对所研究人群的保证。这是一个开放标签的试验,主观排除标准使临床医生可以控制谁被招募。这两个问题都通过排除高风险患者(疑似细菌重叠感染的患者)的可能性以及对临床管理决策的影响,引入了选择偏见的可能性。此外,审判的其他弱点已经  被别人强调; 我们没有关于结局或复发感染的长期数据,在报告时,许多试验参与者仍留在医院;近5%的患者失去随访或撤回同意;极少数患者接受了sarilumab治疗(48),这很难将结果推广到该药物上;最后,托珠单抗和研究的对照组之间的幸存者免费器官支持天数实际上似乎没有太大差异,分别为14(IQR 7至17)和13(IQR 4至17)。这使得有关大幅降低ICU的主张在实际情况中仍然难以解释

我现在该怎么办?

尽管政府的新闻发布和中央警报使临床医生在使用这种药物方面处于挑战性的境地,但英国的重症监护学会(通过最近的快速更新)表明,做两件事中的一项仍然是合理的。

  1. 在持续不确定性的基础上,为患者提供在RECOVERY试验或REMAP-CAP免疫调节域内进行研究的机会。
  2. 根据您和您的同事在此人群中失去的平衡,在REMAP-CAP的严格试验纳入/排除标准内提供tocilizumab。确保让患者和亲戚知道处方不合时宜,并按照说明解释/记录您的使用理由 在GMC指导下

我同意并个人补充说,如果您不随意选择上述条件之一,那么坐在您的手上等待更多的证据将变得越来越困难。患者及其亲属很可能会开始提出难题。 

还有其他问题吗?

有负载。呼吸支持单位的患者呢?如果在转诊ICU前几天有人使用高流量鼻氧怎么办?谁应该第二剂?为什么?在开始使用这种药物之前,我们应该发送哪些血液检查和微生物学检查?我们应该跟进人们多长时间?怀孕和育龄患者呢?在ICU之外(例如ED)使用这种药物是否安全?我怀疑,悬而未决的问题的数量可能会使一些问题变得更加悲观。但是,我们应该承认,积极的试验结果后总会有很多问题。这个没什么不同。这里的积极消息是已经进行了许多进一步的研究,而我们只是在等待发布。 

如果我仍然不确定?

阅读预印本。观看网络研讨会。阅读中央警告信。查看tocilizumab的产品特性摘要,并确认通过在其他情况下使用该药物发现​​的问题。然后与您的同事,药剂师和一般MDT讨论您的想法。部门共识总是比个人意见更可辩护,不幸的是,在这方面我们可以被问到所有棘手的问题。 

尽管这是充满挑战的时期,但这些结果是如何彻底消除知识翻译窗口的一个很好的例子。只要我们继续参与该过程并根据证据做出合理的决定,这可能是一件非常积极的事情。而不是新闻。即使是BBC。 

祝大家好

参考文献:

1. Bodkin H.关节炎药物,可使ICU患者的Covid死亡风险降低24%。 电报 2021.

2. CMO. 新冠肺炎 Therapeutic Alert: Interleukin-6 inhibitors (tocilizumab or sarilumab) for patients admitted to ICU with 新冠肺炎 pneumonia (adults), 2021。 //www.cas.mhra.gov.uk/ViewandAcknowledgment/ViewAlert.aspx?AlertID=103134

3. DHSC。 NHS患者将接受挽救生命的COVID-19治疗,从而可以将住院时间缩短10天。英国政府,2021年。

4. Investigators TR-C. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report. medRxiv, 2021。 //www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.21249390v1

5. Hermine O,Mariette X,Tharaux PL等。托珠单抗与常规治疗对COVID-19和中度或重度肺炎住院患者的影响:一项随机临床试验。 JAMA实习医生2021; 181(1):32-40。 doi:10.1001 / jamainternmed.2020.6820 [在线首次发布:2020/10/21]

6. Salama C,Han J,Yau L等。接受Covid-19肺炎住院治疗的患者使用Tocilizumab。 英格兰医学杂志2021; 384(1):20-30。 doi:10.1056 / NEJMoa2030340 [在线首次发布:2020/12/18]

7. Stone JH,Frigault MJ,Serling-Boyd NJ等。 托珠单抗在Covid-19住院的患者中的疗效。 英格兰医学杂志 2020; 383(24):2333-44。 doi:10.1056 / NEJMoa2028836 [在线首次发布:2020/10/22]

8. Ioannidis J.为什么大多数已发表的研究结果都是错误的。 PLOS医学 2005 doi: //doi.org/10.1371/journal.pmed.0020124

9.丹·霍纳(Dan Horner),“Tocilizu也许? 新冠肺炎 @StEmlyns中的免疫调节,” in 圣艾琳’s2020年12月4日, //www.shanbao-china.com/tocilizumaybe-immune-modulation-in-covid-19-stemlyns/.

其他职位:



引用本文为:Dan Horner,“ Tocilizumorelikeit?Tocilizumab的最新数据。StEmlyn’s," in 圣艾琳's,2021年1月18日, //www.shanbao-china.com/tocilizumorelikeit-the-latest-data-on-tocilizumab-st-emlyns/.

Posted by 丹·霍纳(Dan Horner)

担 iel Horner博士BA MBBS MD PgCert MRCP(英国)FRCEM FFICM是St Emlyn博客和播客的编委会成员。他是皇家急诊医学院急诊医学教授。他是Salford Royal NHS Foundation Trust的急诊医学和重症监护顾问。他是国家示范中心血栓形成委员会主席,以及NIHR临床研究网络的伤害和紧急情况区域负责人。他是曼彻斯特大学的高级临床讲师,也是谢菲尔德大学的合作者。您可以在Twitter上以@RCEMProf的身份找到他

  1. 彼得·塔格摩斯·汤姆森 2021年1月19日,下午12:42

    可能是一个基本问题,如果如此,我表示歉意。但是,我们现在不应该在面对面地比较药物/比较最佳药物治疗吗?

    该研究的排除标准似乎是“已经接受或已经接受免疫调节治疗”,这表明地塞米松或类似药物

    地塞米松+托珠单抗是否协同作用? 1 + 1 = 2还是我们只是通过间接比较造成更多的混乱(或伤害)?

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    1. 彼得·塔格摩斯·汤姆森 2021年1月19日,下午2:10

      我道歉–在参考文献中找到了答案。似乎在事实成真之后,他们就将皮质类固醇作为治疗的标准

      谢谢!

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非常感谢您的关注。维瓦拉#FOAMed

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